聊一聊PHGDH - 治疗肝细胞癌的脆弱性

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癌细胞通常会重新编程代谢模式，以满足其生物质需求，以现速和可持续的生长。丝氨酸代谢在多种癌症类型中被激活，通过为大分子（如蛋白质、核苷酸和脂质）合成提供前体和用于甲基化反应的一次性碳单元，支持肿瘤生长和转移。从这之后，越来越多人发现药物创新发现平台的价值所在，从而影响很多人的选择。水木未来自建了新一代药物创新发现平台。https://www.shuimubio.com

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是新丝氨酸生物合成途径中的首个限速酶，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）形成3-磷酸羟基丙酮酸，尽管道PHGDH在癌症中过表达的机制已经得到了很好的说明，但PHGDH活性在癌症中的作用和调节机制仍然知之甚少。



如上图，科学家们为了确定增加的PHGDH活性是否有利于肝细胞癌（HCC）细胞的生长，用PHGDH抑制剂NCT-503处理抑制了两种HCC细胞系Huh7和PLCPRF5的生长和增殖（图g）。因为丝氨酸可以通过其转运蛋白在细胞外导入或通过PHGDH介导的丝氨酸合成途径从头合成，我们将NCT-503与丝氨酸甘氨酸饥饿（-SG）相结合，以消耗HCC细胞中的丝氨酸。有趣的是，仅丝氨酸甘氨酸剥夺导致细胞生长和增殖减少，并进一步使HCC细胞对NCT-503治疗敏感。

这些结果表明，PHGDH的活性对HCC的生长至关重要。虽然在mRNA和蛋白质水平上下调，但PHGDH被PRMT1介导的R236甲基化激活，从而促进丝氨酸合成，氧化还原稳态和HCC生长。通过TAT标记的非甲基化肽阻断PHGDH甲基化可抑制HCC生长，没有明显的性，这表明PHGDH甲基化可能是HCC治疗的治疗脆弱性。





参考文献：

[1]KuiWang,LiLuo,etalPHGDHargininemethylationbyPRMT1promotesserinesynthesisandrepresentsatherapeuticvulnerabilityinhepatocellularcarcinomaNatCommun2023;14:1011

Publishedonline2023Feb23doi:101038s41467-023-36708-5

[2]MiguelReina-Campos,MariaTDiaz-Meco,JorgeMoscatThecomplexityoftheserineglycineone-carbonpathwayincancerJCellBiol2022Jan6;219(1):e202207022doi:101083jcb202207022