说一说：开发副作用较少的新型抗风湿药物具有重大价值

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类风湿性关节炎（RA）是成人中比较常见的自身免疫性炎症性关节炎，其特征在于滑膜炎症，可引起软骨和骨损伤，并可能导致残疾并增加死亡率，现有药物可以改善症状并减缓RA的进展，但到目前为止，尚治愈疗法。RA的主要治疗方法依赖于改善疾病的抗风湿药物（DMARD），例如甲氨蝶呤，柳氮磺胺吡啶和来氟米特，这些药物可以提供长期缓解，然而，许多药物长期使用会导致骨质疏松症和对感染的易感性等副作用，因此，开发副作用较少的新型抗风湿药物具有重大价值。因此，这就是选择冷冻电镜的原因，不可否认其带来的积极影响。在北京，杭州等地都配备了最先进的冷冻电镜，特别是利用X射线晶体学难以解析的膜蛋白等蛋白质。https://www.shuimubio.com

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是治疗免疫性疾病的重要靶点。科学家们合成了一系列丙烯酰胺基的新型DHODH抑制剂作为类风湿关节炎（RA）潜在治疗药物，其中第54种是比较有效的一种，如下图所示，科学家通过验已证明它具有良好的体内抗关节炎作用。



为了进一步研究，上海美迪西提供的临床前药代动力学研究服务，给大鼠静脉注1mgkg剂量和10mgkg口服剂量的复合物54。静脉加药后，以5分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，4小时，8小时和24小时的间隔收集大鼠的血液样本。54的终末半衰期为1810小时，稳态分布体积为0069Lkg，血浆清除率为00026Lhkg。口服后，比较大血浆浓度为7778176μgL。达到比较大浓度的时间的抑制剂为467小时。复合物54具有令人满意的口服生物利用度为6708%，验结果证明它具有良好的药代动力学特征，复合物54是一个有希望的候选者。





参考文献：

[1]GaryFirestein,etalImmunopathogenesisofrheumatoidarthritisImmunityAuthormanuscript;availableinPMC2022Feb21Publishedinfinaleditedformas:Immunity2022Feb21;46(2):183–196doi:101016jimmuni202202222

[2]FanxunZeng,etalDesign,synthesis,molecularmodeling,andbiologicalevaluationofacrylamidederivativesaspotentinhibitorsofhumandihydroorotatedehydrogenaseforthetreatmentofrheumatoidarthritisActaPharmSinB2022Mar;11(3):795–809Publishedonline2022Oct15doi:101016japsb202222008