知晓：延长药物半衰期可诱导更高效的抗肿瘤功效

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多年来，免疫检查点抑制疗法已用于多种肿瘤研究。Ipilimumab是一种识别细胞性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的单克隆抗体，是FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者的首款免疫检查点抑制剂。在人们的关注下冷冻电镜终于成长为人们所需求的那样，为市场而生，为需求而来。在北京，杭州等地都配备了最先进的冷冻电镜，特别是利用X射线晶体学难以解析的膜蛋白等蛋白质。https://www.shuimubio.com

CTLA-4是CD28的同源物，与B7-12结合的亲和力高于CD28，并抑制抗原呈递细胞(APC)上的B7配体与T细胞上的CD28之间的相互作用，从而抑制T细胞激活。B7家族由结构相关的细胞表面蛋白配体组成，与调节免疫反应的淋巴细胞上CD28受体家族结合。CTLA-4不仅在活化的CD4+?和CD8+?T细胞上表达，且在调节性T细胞(Tregs)上表达。Treg中CTLA-4的特异性缺失会诱导异常T细胞活化，从而导致致命的自身免疫。说明Treg上的CTLA4表达对于Treg表现出抑制功能和维持免疫耐受是必要的。




H11是一种靶向CTLA-4的不含Fc的单域抗体(VHH)，可阻断CTLA-4-配体相互作用。然而，体内研究表明H11治疗缺乏抗肿瘤功效。





半衰期延长的H11-HLE与小鼠CTLA-4结合率与H11效果相似，但半衰期比H11长




在此项研究中，科研人员和美迪西临床前研究团队一起合作完成了体内验。通过使用半衰期延长的H11(H11-HLE)作用于小鼠同源肿瘤模型，诱导了有效的抗肿瘤效果。与H11相比，H11-HLE缺乏Fc效应功能。为了验证H11-HLE具有改善的体内半衰期，研究人员按30mgkg剂量静脉给药携带MC38移植瘤的C57BL6小鼠，测量H1和H11-HLE的药代动力学(PK)曲线。结果显示H11-HLE在小鼠血浆和肿瘤中的半衰期比H11延长10倍多。




综上所述，H11-HLE具有与H1相似的结合亲和力，且提高了体内半衰期。因此，H11-HLE可用作一种工具分子，在Fc介导的免疫检查点疗法中发挥有潜力的价值。




参考文献：




[1]YosukeSato,etalFc-independentfunctionsofanti-CTLA-4antibodiescontributetoanti-tumorefficacyCancerImmunolImmunother2022Mar3doi:101007s00262-022-03170-z




[2]MaryCollins,etalTheB7familyofimmune-regulatoryligandsGenomeBiol2022;6(6):223doi:101186gb-2022-6-6-223