C-蛋白是一类E3泛素蛋白连接酶,负向调节免疫功能,极有希望成为一种新型细胞内免疫检查点药物靶点。
青云瑞晶已完成C-靶点蛋白的表达和结构解析。基于这些验条件和库存蛋白,青云瑞晶将项目的交付时间缩短至1-2个月,并确保项目的成功交付。
C-蛋白
C-全CB-(UIDQ13191),是一种RING-E3泛素蛋白连接酶,属于CBL家族的成员,在人类中由CBLB基因编码。E3泛素蛋白连接酶,从特定的E2泛素结合酶中接受泛素,并将其转移到底物上,从而促进蛋白酶体对底物的降解。
C-蛋白全长982个氨基酸,由不同的结构域组成,包含高度保守的磷酸酪氨酸激酶结合结构域(TKB)、连接结构域(LH)、环指结构域(RING)和C端的富脯氨酸结构域(PRR)、泛素结合结构域(UBA)。其中TKB结构域包含四螺旋束(4H)序列、C2+结合EF-序列、SH2序列共个亚结构域,并通过连接子(LHR)与RING锌指结构域相连,TKB、LHR、RING个结构域共同行使E3连接酶催化活性并通过其TKB结构域靶向磷酸化酪氨酸激酶(包括生长因子受体和细胞因子受体)以及非受体酪氨酸激酶。
C-不同构域之间构象变化会导致蛋白呈现封闭的非活性()构象或者开放的活性()构象。LH被夹在TKB结构域上,限制了RING结构域的运动,使其要么处于封闭和自动抑制状态,要么处于开放状态并能与E2结合。保守的酪氨酸(T363,标记为T)被磷酸化后(PT),LH从TKB中释放,RING结构域翻转180度,移至底物附近,C-从自抑制的封闭状态转变为有活性的开放状态。针对C-靶点设计的抑制剂小分子一般结合在非活性构象的TKB结构域和LHR结构域之间,将蛋白稳定在非活性封闭构象,类似于SHP2变构抑制剂的机理。
KS,PS,SM,PC--[J]R,2023:20230505539612
C-可负向调节TCR(T细胞受体)、BCR(B细胞受体)和FCER1(高亲和力免疫球蛋白ε受体)信号转导途径;同时,在受体酪氨酸激酶(RTK)的内吞和溶酶体降解等负向调控过程中,-C和C-蛋白作为泛素连接酶和内吞接头分子也发挥了关键作用。C-在T细胞中的表达会导致配体诱导的T细胞受体下调,从而控制T细胞在抗原递呈过程中的活化程度。因此泛素连接酶C-在细胞中高表达可降低免疫细胞对靶细胞的识别和杀伤活性。C-在一些肿瘤细胞中高表达,比如黑素瘤组织、胃癌组织,高表达的C-能够帮助这些肿瘤细胞免疫逃逸,且与胃癌的侵袭及淋巴结转移相关。因此抑制C-活性可增强抗肿瘤免疫效应,如同另一免疫靶点PD-1一样。
癌症免疫疗法(C,CI)是依靠激活患者自身的免疫细胞来对抗肿瘤,在过去十年中彻底改变了肿瘤治疗模式。然而,即使在肺癌领域,许多比较成功的免疫检查点阻断疗法已获得批准,但只有一部分(25-30%)患者对此类药物有反应并从中获益。因此,迫切需要更多的CI药物来帮助更多的癌症患者。C-作为一种重要的免疫调控靶点,在肿瘤的免疫治疗领域越来越多的成为抗肿瘤药物的设计靶点,展现出了越来越大的前景。
因此解析C-不同活性状态的结构对于开发相关靶点药物具有重要意义。
青云瑞晶自研讯
青云瑞晶针对C-蛋白完成了38-427(包含TKB、LHR、RING个结构域)片段的表达、纯化和结晶,针对该靶点及其抑制剂的共晶结构也累积了丰富的数据。同时储备了C-通路上下游相关靶点蛋白的表达、纯化和结晶经验,可将项目项目的交付时间缩短至1-2个月,并确保项目的成功交付,满足企业药物研发需求。
C-蛋白验结果展示
表达纯化结果(周期:现货定制约1周)
结晶和结构解析(周期:2-4周)
C-蛋白行业研发状况
由于这些理由,我觉得蛋白结构测定的情况还比较乐观,市场还处于一片蓝海的阶段。青云瑞晶是一家专业的CRO公司,提供结构生物学、药物固态研究及新材料结构解析等服务,拥有国内首个MicroED结构解析技术平台,结合X射线衍射及冷冻电镜技术,为客户在结构解析领域解决难点问题!https://www.readcrystal.com/[imghttps://www.readcrystal.com/uploads/20240906/32ac60481842648bbb740ca106e2abac.png[/img]
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