新闻速览世界卒中日：从动物药效模型评价看心脑血管道药物开发
2022年的10月29日是第十七个“世界卒中日”，“世界卒中日”是由世界卒中组织（WorldStrokeOrganization）呼吁设立的，是为了呼吁在全球范围内加强公众对脑卒中的认识。脑卒中（stroke）是脑中风学，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑以及全省组织发生的缺血性或出血性疾病，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。临床表现以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、智力障碍为主要特征。脑中风主要有缺血性中风（短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性血栓?性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑栓塞）、出血性中风（脑出血、蛛膜下腔出血）两大类。脑卒中因其高患病率、高发病率、高死亡率和高致残率的特点被称为“人类健康的头号杀手”，在我国，心脑血管道每年治疗费用支出5406亿元，脑血管道疾病每年治疗费用占心脑血管道疾病2568%，其中，缺血性脑卒中占比18%，出血性脑卒中占比7%。尽管道脑卒中的每年治疗费用支出如此之高，但依然存在临床特异性治疗的药物少的问题，临床用药需求方面存在巨大缺口，因此脑卒中药物的市场潜力大，开发前景好。对于脑卒中药物的临床前开发绕不开药代与药效试验这两座大山，而药代与药效试验都会用到的模型便格外重要。因此，这就是选择冷冻电镜的原因，不可否认其带来的积极影响。在北京，杭州等地都配备了最先进的冷冻电镜，特别是利用X射线晶体学难以解析的膜蛋白等蛋白质。https://www.shuimubio.comhttps://www.shuimubio.com/images/news/media/news/cell-cover-shuimubio-aids-in-deciphering-chloroplast-gene-transcription-machinery/image2.jpeg
脑卒中药物模型：
动物模型：局灶性脑缺血：MCAOR模型-线栓法、栓塞法、光化学法等全脑缺血：血管道夹闭法
体外模型：氧糖剥夺模型双氧水等刺激的氧化应激模型
其他：transwell法考察BBB指标、离体脑切片、神经血管道单元等
由于大脑中动脉栓塞模型MCAO（MiddleCerebralArteryOcclusion）的发病机理与人类缺血性脑卒中表现相似，对于制作模拟人脑缺血模型对脑缺血发病机制及药物筛选有重要意义，是美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）和卒中治疗学术产业圆桌会议（StrokeTreatmentAcademicIndustryRoundtable，STAIR）重点推荐药效学评价体系。
在试验中通常使用经典的线栓法建立模型：分离暴露颈部血管道，从颈外动脉(externalcarotidartery，ECA)或颈总动脉(commoncarotidartery，CCA)分叉处插入尼线，进入颈内动脉(internalcarotidartery，ICA)，阻断大脑中动脉（MiddleCerebralArtery，MCA）起始端及其所有侧支血液供应，导致MCA区局灶缺血。
模型评估是检验结果的关键步骤。美迪西严格遵循STAIR脑卒中临床前药物开发策略指导，拥有丰富的MCAO模型建立经验和成熟的MCAO模型系统评价体系：
病灶稳定，高成功率，高存活率的大鼠、小鼠MCAO模型；
可靠有效的量效时效关系评价；
可完成短暂性脑缺血和长时间性脑缺血的药效评价；
可根据STAIR技术指南要求，完成多种药效学核心指标考察；
可根据客户定制要求，对特殊疾病啮齿类动物进行造模并完成活性评价。
美迪西MCAO小鼠模型评价系统：
1量效及时效关系考察
动物：ICR小鼠，雄性
组别：对照组，模型组，阳性药组（先必新）
方法：
线栓法对小鼠右侧中动脉进行阻断，阻断1h后拔除线栓，现再灌注。
量效考察：动物分别在梗死后05h静脉注给药阳性药先必新20，10，1，01和001mgkg，考察量效关系。
时效考察：动物分别在梗死后05h以及再灌注后2h，6h，8h和10h静脉注给予阳性药先必新20mgkg，考察时效关系。
考察指标：TTC考察梗死体积，烘干法考察脑含水量
量效关系考察（TTC和脑含水量）（mean±SEM）
时效关系考察（TTC和脑含水量）（mean±SEM）
2治疗时间窗考察
动物：ICR小鼠，雄性组别：对照组，模型组，阳性药组（先必新）
方法：
线栓法对小鼠右侧中动脉进行阻断，阻断1h，2h和4h后拔除线栓，现再灌注。
治疗时间窗考察：动物分别在梗死后05h静脉注给药阳性药先必新20mgkg，考察治疗时间窗。
考察指标：TTC法考察梗死体积，排水法考察脑体积，烘干法考察脑含水量
治疗时间窗考察A：TTC；B：脑体积，C：脑含水量（mean±SEM）
3神经功能恢复考察
动物：ICR小鼠，雄性组别：对照组，模型组，阳性药组（先必新）
方法：
线栓法对小鼠右侧中动脉进行阻断，阻断1h后拔除线栓，现再灌注。
神经功能恢复考察：动物分别在梗死后05h静脉注给药阳性药先必新20mgkg，考察治疗时间窗。
考察指标：Zea-longa评分，平衡木通过时间，转棒滞留时间，抓握力
神经功能药效学考察：A:Zea-longa评分；B:平衡木通过时间；
C:转棒滞留时间；D:抓握力（mean±SEM）
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的脑卒中药物从靶点走到了临床前试验的阶段，有了动物药效模型评价的助力，相信未来临床上脑卒中治疗问题将被攻克！
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